El impacto de la mortalidad fue mucho mayor en las Antillas y las tierras bajas continentales que en las regiones templadas del interior o en los enclaves serranos y altas cotas de los altiplanos. El Padre las Casas, a raíz de su obras, sobre todo la Brevisima Relación de la destrucción de las Indias, fijó la atención en una sola vertiente del problema -brutalidad, esclavitud, trabajos forzados, medios de coacción violentos, matanzas, castigos ejemplares...- que desde luego existió, pero no fue ni la única ni la más importante. Las muertes en batalla no fueron cuantiosas (como en cualquier otra guerra del Viejo Mundo); la conquista fue un proceso rápido; las formas diversas de trabajos forzados que los españoles practicaron en Indias las aprendieron allí y de las culturas indígenas (mita, yanaconaje, naborías...), es decir ya existían y nunca habían producido una catástrofe de este porte. Según Rolando Mellafé, la encomienda no incidió excesivamente en el brutal descendimiento de la población. Los factores de verdadera incidencia fueron tres: los desequilibrios ecológicos; el impacto psicológico; los efectos patológicos.

Cortés luchando contra los sacrificios humanos de aztecas

Respecto a los factores ecológicos, hay que señalar que este era un aspecto desconocido en el siglo XVI. Al requisar alimentos para sobrevivir, los españoles rompieron el ritmo de las economías de subsistencia que no generaban excedentes; además, el empleo de jóvenes indios hizo descender notablemente la natalidad por las prolongadas ausencias, ya que las mujeres se quedaban solas en las aldeas o asentamientos; aparecieron formas pasivas de resistencia (suicidios, abortos, huídas); la concentración de la población supuso para los indios un cambio excesivamente brusco; la implantación de especies -animales o vegetales- europeas rompió el equilibrio; se usurparon las tierras de los indios, o se deforestaron grandes superficies para cultivar, con las consiguientes alteraciones ecológicas (empobrecimiento del suelo, disminución de la rentabilidad...).Los factores psicológicos tuvieron graves consecuencias. Por un lado, el impacto de la derrota, la colonización de los imaginarios, el hundimiento del mundo conocido, la desaparición de las idiosincrasias indígenas; por otro, lo que Sánchez Albornoz ha llamado la "desgana vital": el abandono a la fatalidad, que conllevó un descenso brutal de la natalidad y un incremento de la mortalidad. Pero hay que considerar que los factores patológicos fueron los más perniciosos. América era un continente aislado, por lo que el desarrollo de la inmunidad había sido escaso; los indios no tenían antígenos ni otras defensas biológicas contra la viruela, el sarampión o la gripe, por lo que sus efectos fueron devastadores. Las epidemias sucesivas esquilmaron la población autóctona. En 1518 hubo una epidemia de viruela en la Española, que se extendió por el Caribe, Nueva España (México), Centroamérica y Perú, donde hubo una crisis de mortalidad terrible cinco años antes de la llegada de los españoles. En 1529 hubo un brote de sarampión en Antillas, Nueva España y Centroamérica. En 1545 el "matlazahuatl" (gripe, tifus, peste bubónica), la malaria, la difteria y la fiebre amarilla cruzaron el Atlántico.